Мотилин

Мотилин

Мотилин — полипептидный гормон, вырабатываемый эндокринными М-клетками эпителиальной выстилки тонкого кишечника. Уровень мотилина в крови повышается с периодичностью в 100 минут в промежутках между приемами пищи. Мотилин является главным регулятором межпищеварительных моторных мигрирующих комплексов. Он также стимулирует выработку пепсиногена главными клетками слизистой желудка. Гормон впервые был выделен Брауном в результате очистки секретина.

Мотилин
Обозначения
Символы MLN
CAS 52906-92-0
Entrez Gene 4295
HGNC 7141
OMIM 158270
PDB 1lbj
RefSeq NM_001040109
UniProt P12872
Другие данные
Локус 6-я хр., 6p21.31

Открытие

Мотилин был открыт командой исследователей во главе с Брауном (John C. Brown) из Университета Британской Колумбии в 1967 году в результате экспериментов по влиянию рН в двенадцатиперстной кишке на сократительную деятельность желудка у собак. Браун успешно выделил активный гормон в чистой форме путём очистки фракции секретина свиньи на карбоксиметилцелюллозе, и окончательно определил его химическую структуру в 1973 году.

Структура

Имеет массу 2698 Да. Состоит из 22 аминокислотных остатков, расположенных в следующей последовательности:

Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Met-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly-Gln

В результате ЯМР-спектроскопии мотилина в кислом бицеллярном растворе было обнаружено, что его молекула имеет альфа-спиральную структуру между Glu9 и Lys20, а её N-конец организован в β-складчатость.

Аминокислотная последовательность мотилина кодируется геном MLN, расположенным на коротком плече 6 хромосомы. Продуктом транскрипции и последующей трансляции этого гена является предшественник мотилина, промотилин. Существует три изоформы предшественника мотилина, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга первичного транскрипта гена, длиной в 115, 114 и 108 аминокислотных остатков. Вследствие протеолитического процессинга всех трех изоформ предшественников, образуется один и тот же зрелый пептид длиной в 22 аминокислотных остатков.
Аминокислотные последовательности предшественников мотилина и грелина — ещё одного пептидного гастроинтестинального гормона — совпадают почти на 50 % , а зрелые молекулы сходны в аминокислотной последовательности на 36 %. На основании структурного сходства эти пептиды объединяют в единое семейство мотилина.

Функции

Роль в моторике желудочно-кишечного тракта

Мотилин играет особую роль в периодической моторной деятельности желудочно-кишечного тракта, а именно в развитии мигрирующего миоэлектрического (моторного) комплекса (ММК), возникающего в период между приемами пищи, у человека и некоторых млекопитающих. ММК возникает гладкомышечных клетках тела желудка и продвигается («мигрирует») в дистальном направлении. Значение этой сократительной деятельности ЖКТ состоит в продвижении по пищеварительному тракту остатков пищи, пищеварительных соков, слизи, скоплений бактерий.
Мигрирующий моторный комплекс состоит из четырёх циклически повторяющихся фаз: после длительного периода относительного покоя (фаза 1; продолжительность около 1 часа) и эпизодических, постепенно нарастающих сокращений (фаза 2; продолжительность около 30 мин), двигательная активность резко возрастает — возникают интенсивные ритмические сокращения (фаза 3; продолжительность около 15 мин), которые затем в течение короткого времени стихают (фаза 4). Пик концентрации мотилина в крови приходится на 3 фазу ММК. Внутривенное введение мотилина преждевременно вызывает сокращения, характерные для третьей фазы ММК.

Другие функции

Мотилин усиливает секрецию пепсиногена главными клетками желудка. Он также влияет на эндокринную функцию поджелудочной железы, стимулируя выделение клетками островков Лангерханса инсулина, панкреатического полипептида и соматостатина. Сравнительно недавние исследования также обнаружили, что мотилин стимулирует пролиферацию преадипоцитов и дифференцировку адипоцитов, а также способствует накоплению последними жиров.

Присутствие в центральной нервной системе

Экспрессия гена MLN различна в клетках разных отделов ЦНС. Наибольшая концентрация мотилина у человека обнаружена в гиппокампе, наименьшая — в полушариях конечного мозга. У животных распределение мотилин-экспрессирующих клеток в ЦНС несколько иное. К примеру, у кошек наибольшая концентрация мотилина выявлена в гипоталамусе, наименьшая — в мосту; у крыс его концентрация самая высокая в мозжечке. Предполагается, что мотилин является нейромедиатором, однако его роль и значение в центральной нервной системе изучены недостаточно.

Регуляция

Мотилин выделяется в кровоток эндокринными М-клетками (не путать с М-клетками пейеровых бляшек), расположенными на дне крипт слизистой тонкого кишечника (в особенности двенадцатиперстной и тощей кишки). Механизмы регуляции секреции мотилина до конца не выяснены, однако известно, что присутствие в просвете двенадцатиперстной кишки желчи значительно усиливает его выделение. Наличие кислого химуса в двенадцатиперстной кишке снижает выделение мотилина. Концентрация мотилина в плазме значительно снижается при приеме пищи и продолжает оставаться низкой до тех пор, пока продолжается характерная для процесса переваривания моторная активность желудка. Исследования также показали, что секреция мотилина контролируется холинэргическими невагальными эфферентами к М-клеткам. Высвобождение мотилина стимулируется простагландином Е2 и бомбезином, и угнетается соматостатином и адреналином. Сам мотилин вызывает секрецию ещё большего его количества М-клетками, то есть существует положительная обратная связь между его концентрацией в крови и выделением.

Агонисты

Некоторые антибиотики класса макролидов (например, эритромицин и азитромицин) имеют ряд побочных эффектов, связанных с влиянием на функцию желудочно-кишечного тракта. Этот факт объясняется тем, что данные соединения являются агонистами мотилина. Они действуют на гладкомышечные клетки стенок ЖКТ через рецепторы мотилина. В связи с этим рассматривается использование в клинике этих веществ в качестве прокинетиков — препаратов, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта.
Исследования показывают, что эритромицин, действуя через рецепторы мотилина, вызывает появление интенсивных ритмических сокращений мышечных слоев желудка, подобных наблюдаемым во время третьей фазы мигрирующего моторного комплекса, а также стимулирует кишечную перистальтику. Азитромицин вызывает подобные эритромицину изменения в двигательной активности желудочно-кишечного тракта. Однако применение их в качестве прокинетиков ограничено из-за антибактериальных свойств.
На основе эритромицина синтезированы другие макролидные соединения, обладающие меньшей антибактериальной и более высокой прокинетической активностью, названные «мотилидами». Мотилиды, такие как ABT-229 и митемцинал, имеют высокий потенциал применения в клинике для лечения расстройств двигательной активности желудка и кишечника.