Мио-инозитол

Мио-инозитол — один из 9 стереоизомеров шестиатомного спирта инозитола. Мио-инозитол и его производные выступают в качестве важных передатчиков сигнала во внутриклеточных сигнальных каскадах в форме различных инозитолфосфатов и фосфатидилинозитоловых липидов, участвуя в регуляции уровней внутриклеточного кальция, передаче сигнала от рецептора инсулина, расщеплении жиров и снижении уровня холестерина в крови, модуляции активности нейротрансмиттеров.

Содержание в продуктах питания

Мио-инозитол или его фосфат-производные содержатся во фруктах (особенно в дынях и апельсинах), также встречается в бобовых, зернах, орехах.

В растениях, мио-инозитол встречается в основном в форме гексафосфата мио-инозитола (т. н. фитиновой кислоты) и её солей, фитатов, которые служат источником фосфатов для прорастающего семени. Следует отметить, что фитиновая кислота плохо усваивается организмом человека. Кроме того, фитаты также хелатируют многие эссенциальные минералы (кальций, магний, железо, цинк), существенно снижая их биоусвояемость и внося вклад в формирование дефицитов минералов и нарушений электролитного баланса организма.

Мио-инозитол представлен в значительном количестве продуктов питания. Однако в таблицах, описывающих содержание мио-инозитола в различных продуктах, не всегда делается различие между физиологически активной формой (то есть самим мио-инозитолом) и низкоактивной формой — фитиновой кислотой. Наиболее высокое содержание всех форм мио-инозитола установлено в проростках пшеницы (700 мг/100г), рисовых отрубях (460 мг/100 г), свежем зелёном горохе (240 мг/100г) и апельсинах (210мг/100г).

Содержание в различных препаратах

В лечебных дозировках, мио-инозитол выпускается в препаратах «Миофертал» (1000мг/пакетик-стик) «Фертина» (1000 мг/саше), «Иноферт» (1000 мг/саше) и «Миофолик» (2000 мг/саше). Мио-инозитол включен в состав ряда витаминно-минеральных комплексов: «Актиферт-Андро» для повышения мужской фертильности, «Витрум Бьюти» (20 мг/таб), «Лэдис Формула для кожи, волос и ногтей» (10 мг/таб). Мио-инозитол входит в состав гепатопротекторного препарата «Прогепар» в количестве 25 мг/драже. Производитель хондропротектора «Алфлутоп» декларирует наличие мио-инозитола в препарате.

Следует отметить, что рекомендуемые уровни суточного потребления миоинозитола составляют для взрослых — 500 мг/сутки; для детей 4-6 лет — 80-100 мг/сутки; для детей 7-18 лет от 200 до 500 мг/сутки. Верхний уровень потребления не установлен. В клинической практике используются дозы 2000…4000 мг/сут (при синдроме поликистозных яичников и подготовке к ЭКО) и даже 12000 мг/сут (в психиатрической практике, см. далее).

Краткая история исследования мио-инозитола

1848 — знаменитый немецкий химик Ю. Либих выделил из проростков пшеницы и назвал его миоинозитолом.

1902 — миоинозитол вошёл в классификацию витаминов как витамин В8 или «витамин юности».

1941 — Гавин и МакХенри установили липотропное действие инозитола.

1986 — Rapiejko с соавт. обнаружили у миоинозитола способность нормализовать уровни холестерина.

2011 — Condorelli с соавт. обнаружили, что миоинозитол регулирует осмолярность и объём семенной плазмы, экспрессию белков, необходимых для эмбриогенетического развития и подвижность сперматозодидов, эффективен при мужском бесплодии.

2013 — Биоинформационный анализ протеома человека позволил систематизировать данные по всем известным инозитол-зависимым белкам и их роли в физиологии человека.

Биоинформационный и системно-биологический анализ

Десятки разновидностей рецепторов (например, метаботропные глутаматные, гистаминовые, ГАМК и т. д.), которые расположены на клеточной мембране, будучи активированы, задействуют специальные сигнальные белки (как правило, ферменты — киназы (в том числе фосфоинозитид-3-киназы PI3K, фосфолипазы и др.), приводящие к секреции кальция из эндоплазматического ретикулума клетки в цитозоль. Кальций, диацилглицерол, цАМФ и различные фосфат-производные миоинозитола (фосфатидилинозитол и другие) являются эссенциальными «вторичными сигналами» («secondary messenger»), участвующими в регуляции каскадных механизмов, осуществляющих биологические роли соответствующих рецепторов.

К настоящему времени известны десятки белков, участвующих во внутриклеточных сигнальных каскадах от рецепторов с участием кальция и производных миоинозитола. Поиски в базе данных публикаций MEDLINE и в других базах данных позволили установить и систематически описать все эти белки. Так, было установлено существование 233 белков, так или иначе принимающих участие в передаче внутриклеточных сигналов посредством производных миоинозитола. Следует отметить, что для большей части этих белков биологические роли недостаточно изучены. Тем не менее, в ходе дальнейшего анализа удалось выделить около 120 инозитолфосфат-зависимых белков, для которых имеется достоверная информация об их специфическом участии в различных физиологических процессах. Суммарная информация о физиологических ролях этих сигнальных белков представлена на Рис.

Результаты системно-биологического анализа белков протеома человека анализа подтверждаются экспериментальными и клиническими исследованиями. Миоинозитол действительно участвует в поддержке жизнедеятельности сердечно-сосудистой системы, иммунитета (снижение аутоиммунных воспалительных реакций). Не менее важны роли миоинозитола в ЦНС (регулировка уровней нейронально-глиального метаболита миоинозитола нарушена в случае когнитивных расстройств, депрессии и диабета), метаболизме сахаров (прежде всего, в сигнальном каскаде инсулина) и в функционировании почек и печени. Взаимодействия производных инозитола во взаимодействии со специфическими белками, участвующими в функционировании репродуктивной системы соответствует известному акушерско-гинекологическому применению препаратов миоинозитола в терапии заболевания, известного как синдром поликистозных яичников (СПКЯ).

Клинические исследования

Миоинозитол и диабет

Являясь т. н. «вторичным сигналом», фосфат-производные миоинозитола, совместно с ионами кальция и магния, осуществляют передачу сигнала от инсулинового рецептора внутрь клеток различных тканей . Эти внутриклеточные процессы приводят к повышению экспрессии транспортёра глюкозы, инициируют процессы адсорбции рецептора инсулина, стимулирую переработку углеводов и жиров для поддержания энергетического метаболизма клетки и необходимы для снижения риска инсулинрезистентности, диабета, избыточного веса и ожирения.

В исследовании группы 101 диабетика и 212 здоровых добровольцев, уровни миоинозитола в моче у пациентов с диабетом были значительно выше (37±37 нг/л), чем в контрольной группе (8±13 нг/л, р<0.001). Средняя аккуратность распознавания пациентов с диабетом по произведению уровней миоинозитола на уровни D-хироинозитола в моче составила 84 % (доверительный интервал 79..89 %, р<0,001).

Эффекты приёма добавок миоинозитола на инсулинрезистентность у пациенток с гестационным диабетом исследовались в группе 69 пациенток. Группа была рандомизирована на получение миоинозитола (4000 мг/сут) и фолиевой кислоты (400 мкг/сут) или только фолиевой кислоты (контроль). Прием миоинозитола приводил к снижению уровней глюкозы натощак и инсулина, так что оценка по модели гомеостаза резистентности к инсулину достоверно снизилась у 50 % участниц в основной группе и только у 29 % в контрольной (Р = 0.0001). Миоинозитол также способствовал повышению уровней адипонектина (р = 0.009).

Миоинозитол и функция ЦНС

Миоинозитол необходим для поддержки нейрональной функции, включая синаптическую передачу и осуществление физиологических эффектов таких нейротрансмиттеров как серотонин, дофамин, ГАМК, нейромедин. Производные миоинозитола также обеспечивают энергетический метаболизм в ЦНС (через участие в каскаде рецептора инсулина) и вовлечены в защиту нейронов от клеточного стресса.

Исследование пациентов с умеренными когнитивными нарушениями методом МР-спектроскопии (1Н MRS), позволяющим оценивать уровни таких молекул как N-ацетиласпартат, холин, миоинозитол, глутамин в ткани головного мозга пациентов указало на значимые различия (р <0,05) в значении отношения миоинозитол/вода в левой лобной доле при когнитивных нарушениях при сравнении данными для здоровых участников.

Воздействие миоинозитола на метаболизм и биологическую активность возбуждающих и тормозящих нейротрансмиттеров позволяет предположить, что миоинозитол может быть полезным для пациенты с нейрохимическими нарушениями (как правило, это психиатрические пациенты). Предварительные результаты исследований показали, высокие дозы очищенного миоинозитола могут помогать пациентам, страдающих от таких проблем булимия, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, агорафобия, однополярная и биполярная депрессия. Например, в двойном слепом исследовании 13 пациентов, миоинозитол (18 г/сут) уменьшал симптомы обсессивно-компульсивного расстройства с эффективностью повсеместно используемых но более опасных средств СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), причём при практически полном отсутствии побочных эффектов. В другом двойном слепом контролируемом исследовании, миоинозитол (18 г/сут) показал лучшую эффективность чем флувоксамин (с точки зрения снижения количества приступов паники и других побочных эффектов). Применение 12 г/сут миоинозитола в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании пациентов с депрессией привело к значительному улучшению симптомов, без негативных изменений в печени, почках, или гематологических функциях.

Миоинозитол и поддержка функции яичников

Специфические воздействия миоинозитола на репродуктивную функцию связаны с участием производных миоинозитола в сигнальных каскадах белковых рецепторов гонадолиберина (гонадотропин-высвобождающий гормон, ГНВГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликуло-стимулирующего гормона (ФСГ). Непосредственное участие миоинозитола в процессах гормональной регуляции менструального цикла обуславливает успешное применение миоинозитола у пациенток с ановуляторным циклом. Если проследить ряд исследований с использованием разных доз миоинозитола, то наблюдается тенденция дозозависимости и долговременности курсового приема. Например, прием миоинозитола в количестве 2 г/сут за 24 нед. приема позволяет снизить ановуляторные циклы в 4 раза, а прием в дозе 4 г/сут — за 3-4 недели.

Участие миоинозитола в передаче сигнала от рецептора инсулина и осуществлении эффектов ГНВГ, ЛГ, ФСГ обеспечивает более полное вызревание ооцитов при приеме миоинозитола. Проспективное, контролируемое, рандомизированное исследование показало, что миоинозитол улучшает функциональное состояние ооцитов у пациентов с СПКЯ, прошедших циклы интрацитоплазматических инъекций сперматозоидов (ИКСИ).

Миоинозитол в подготовке к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО)

Экстракорпоральное оплодотворение — вспомогательная репродуктивная технология, используемая в случае бесплодия. Во время ЭКО яйцеклетку извлекают из организма женщины и оплодотворяют искусственно, «in vitro» (условно, «в пробирке»), полученный эмбрион содержат в условиях инкубатора, где он развивается в течение 2—5 дней, после чего эмбрион переносят в полость матки для дальнейшего развития. Использование миоинозитола в программах подготовки к ЭКО повышает зрелость ооцитов, позволяет снизить гормональную нагрузку и повысить эффективность процедуры. Использование при проведении ЭКО миоинозитола в сочетании с D-хироинозитолом в физиологическом соотношении (1.1 г/сут миоинозитола, 27 мг/сут D-хироинозитола) приводило к улучшению качества ооцитов и эмбрионов по сравнению с приемом только 500 мг D-хироинозитола.

Добавление миоинозитола к фолиевой кислоте у пациенток без СПКЯ, проходящих циклы стимуляции фолликул для ЭКО, позволяет уменьшить число используемых зрелых ооцитов и сократить дозировку рФСГ без уменьшения числа клинических беременностей. В группе женщин (n=100) в возрасте <40 лет без СПКЯ и с базальным уровнем ФСГ<10 МЕ/мл, пациентки получали рФСГ (150 МЕ) в течение 6 дней. За 3 месяца до начала процедур ЭКО, группа была рандомизирована на получение миоинозитола и фолиевой кислоты (n=50) или только фолиевой кислоты (n=50). Использование миоинозитола позволило снизить общее количество гонадотропина, число использованных ооцитов, увеличить число случаев успешной имплантации ооцитов.

Важно отметить, что миоинозитол также оказывает воздействие на функционирование сперматозоидов, регулируя осмолярность и объём семенной плазмы, экспрессию белков, необходимых для эмбриогенетического развития и подвижность сперматозодидов. Достаточные концентрации миоинозитола в питательной среде культуры клеток значительно увеличивает процент подвижных сперматозоидов как у здоровых контролей, так и у пациентов с олиго-астено-тератозооспермией. Улучшение подвижности в последней группе было связано, в частности, со значительным увеличением доли сперматозоидов с высоким митохондриальным мембранным потенциалом.

Миоинозитол в терапии СПКЯ

Миоинозитол и его производные необходимы для осуществления эффектов гонадопропина, лютеинизирующего и фолликул-стимулирующего гормонов, тем самым оказывая пространное влияние на функционирование репродуктивной системы и фертильность (инвазия трофобласта при закреплении бластоцисты, функции яичников, ооцитов, плаценты). Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является основной причиной бесплодия вследствие метаболических, гормональных дисфункций и яичников. У пациенток, СПКЯ часто коморбиден с инсулинорезистентностью и с компенсаторной гиперинсулинемией. Комбинированная терапия СПКЯ с включением миоинозитола снижает риск нарушения обмена веществ при СПКЯ у пациенток с избыточной массой тела, проявляя благотворное влияние на уровне метаболизма, состояния гормональной регуляции и функции яичников. Эффекты миоинозитола у женщин с СПКЯ были изучены в систематическом анализе рандомизированных контролируемых исследований. В целом, результаты анализа позволяют рекомендовать использование миоинозитола для улучшения функции яичников, а также метаболических и гормональных показателей у пациенток с СПКЯ.

Обсервационное исследование (Pedro-Antonio Regidor, Adolf Eduard Schindler) мио-инозитола, как безопасного и альтернативного подхода при лечении бесплодия у женщин с СПКЯ показало, что использование 2×2000 мг мио-инозитола + 2×200 мкг фолиевой кислоты в день (которые содержатся в 2-х саше Миофолик) является безопасным и много­обещающим инструментом для эффективного улучшения симптомов бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ).

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование эффектов миоинозитола в группе 92 женщин с СПКЯ указало на достоверное улучшение функций яичников. Пациентки контрольной группы (n=47) получали 400 мкг фолиевой кислоты в качестве плацебо, а пациентки основной группы (n=45) миоинозитол плюс фолиевую кислоту (4 г/сут миоинозитола, 400 мкг/сут фолиевой кислоты, в виде препарата «Иноферт», 1000 мг/саше)[8][9].http://www.rlsnet.ru/baa_tn_id_54946.htm. Уровни эстрадиола достоверно были выше в основной группе начиная уже с первой недели лечения. Прием миоинозитола способствовал увеличению уровней липопротеинов высокой плотности. В основной группе частота овулирущих пациенток была выше (25 %, плацебо — 15 %), а время до первой овуляции существенно короче (25 сут, 95 % ДИ 18-31; плацебо — 41 сут, 95 % ДИ 27-54, Р<0.05). Существенного улучшения не было отмечено у пациенток с тяжёлой формой ожирения (ИМТ>37).

Снижение избыточной секреции андрогенов, гирсутизма и акне

Характерная для СПКЯ гиперинсулинемия способствует нарушениям метаболизма андрогенов, что проявляется как гирсутизм, акне и андрогенное ожирение. Взаимосвязь между нарушением прохождения сигнала по каскаду инсулинового рецептора с андрогенными нарушениями при СПКЯ подтверждена в клинических исследованиях: у пациенток с СПКЯ отмечены характерные изменения уровней сигнальных белков, называемых «субстраты инсулинового рецептора» 1-го, 2-го и 4-го типов (IRS-1/2) в текальных клетках яичников, которые могут играть важную роль в гиперандрогенизме яичников и текальной гиперплазии. Увеличение уровней фермента синтеза тестостерона 17-альфа-гидроксилазы при стимуляции текальных клеток яичников инсулином опосредовано сигнальным белком каскада инсулинового рецептора фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K).

Миоинозитол может использоваться для устранения андрогеновых нарушений. Например, 50 пациенток с СПКЯ получали 4 г/сут миоинозитола в течение 6 месяцев. Через 3 месяца приема миоинозитола уровни ЛГ, тестостерона, свободного тестостерона, инсулина в плазме существенно снизились. Гирсутизм и акне достоверно уменьшились после 6 месяцев терапии. Изучение эффектов миоинозитола (4 г/сут, 12-16 нед.) в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 42 пациенток с СПКЯ приводила к достоверным снижениям уровней тестостерона, триглицеридов, инсулина и способствовала нормализации АД и восстановлению овуляции. Уровень общего тестостерона снизился от 99±7 до 35±4 нг/дл (группа плацебо, от 116±15 до 109±8 нг/дл, p=0.003), свободного тестостерона сыворотки — от 0.85±0.1 до 0.24±0.33 нг/дл (группа плацебо: от 0.89±0.12 до 0.85±0.13 нг/дл, p=0.01).

Миоинозитол и пороки развития

Дефициты миоинозитола и цинка являются факторами риска для формирования расщелины губы и/или «волчьей пасти». Наблюдения за 84 беременными, родивших детей с такими дефектами, и 102 беременными, родивших здоровых детей показали, что риск пороков развития был достоверно связан с более низкими уровнями цинка в эритроцитах у детей (р = 0.003) и у их матерей (р=0.02). Низкие уровни миоинозитола сыворотки (<13.5 мкмоль/л) у матери соответствовали увеличению риска пороков развития в 3 раза (95 % ДИ 1.2-7.4). Низкий уровень миоинозитола сыворотки у детей (<21.5 мкмоль/л) соответствовал повышению риска пороков развития в 3.4 раза (95 % ДИ 1.3-8.6); низкие уровни цинка в эритроцита (<118 мкмоль/л) — повышению риска в 3.3 раза (95 % ДИ 1.3-8.0). Была установлена достоверная корреляция между уровнями миоинозитола у матери и у ребёнка (коэффициент корреляции 0.33, р=0.0006).

Дефицит миоинозитол был ассоциирован с повышенным риском расщелин позвоночника при наблюдении 63 матерей и 70 детей с расщелиной позвоночника в сравнении с контрольной группой (102 матери, 85 детей). Уровни миоинозитола в сыворотке матерей были на 5 % (95 % ДИ 1 %-11 %) меньше у матерей в основной группе. Квартиль самых низких концентраций миоинозитола соответствовал повышению риска расщеплен позвоночника в 2.6 раза (95 % ДИ 1.1-6.0). В группе детей с ДНТ, уровни миоинозитола сыворотки были, в среднем, на 7 % ниже (95 % ДИ 0 %-14 %).

У беременных с нарушениями метаболизма глюкозы и инсулинрезистентностью дети с пороками развития рождаются чаще. Роль миоинозитола в профилактике пороков развития связанных с нарушениями обмена углеводов трудно переоценить: производные миоинозитола участвуют в процессах передачи сигнала от инсулинового рецептора . Низкие концентрации миоинозитола в ткани эмбриона на этапе органогенеза играют важную роль в индуцированнии эмбриопатий, вызываемых гипергликемией.

Прием миоинозитола профилактирует риск возникновения гестационного диабета (ГД) даже у женщин с семейной историей диабета 2-го типа. Например, в проспективном, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании одна группа пациенток получала 4 г/сут миоинозитола и 400 мкг/сут фолиевой кислоты разделённые на приема (n=110), начиная с конца первого триместра. Участницы в группе плацебо (n=110) получали только 400 мкг/сут фолиевой кислоты. Заболеваемость ГД была значительно ниже при приеме миоинозитола — 6 %, контроль — 15,3 % (О. Ш. 0.35, р=0.04). При приеме миоинозитола также было отмечено статистически значимое снижение частоты макросомии (масса плода>4000 г) и снижение средней массы плода в сторону середины интервала нормы.