Меларсопрол – препарат, используемый для лечения сонной болезни. В частности, используется на второй стадии заболевания вызываемого Trypanosoma brucei rhodesiense, когда необходимо преодолеть гематоэнцефалический барьер, чтобы оказать воздействие на паразитов. Для вида Trypanosoma brucei gambiense в приоритете лечение с помощью эфлорнитина, который вводится инъекционно в вену.
| Меларсопрол | |
|---|---|
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | (2-(4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-ylamino)phenyl)- 1,3,2-dithiarsolan-4-yl)methanol |
| Брутто-формула | C12H15AsN6OS2 |
| Молярная масса | 398.341 г/моль |
| CAS | 494-79-1 |
| PubChem | 10311 |
| DrugBank | 12864 |
| Классификация | |
| АТХ | P01CD01, QP51AD04 |
| Фармакокинетика | |
| Период полувывед. | 35 часов |
| Экскреция | Почками |
| Лекарственные формы | |
| Раствор для внутривенного введения | |
| Способы введения | |
| ВВ | |
Меларсопрол имеет множество побочных эффектов. Обычными считаются ОПГМ, онемение конечностей, сыпь, нарушения работы почек и печени. У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД), с высокой долей вероятности происходит распад эритроцитов. Механизм действия меларсопрола заключается в ингибировании пируваткиназы паразита, которая необходима для синтеза АТФ.
Медицинское использование
Лечение для людей страдающих трипаносомозом состоит из двух вариаций: тип лечения 1 и тип лечения 2. Первый тип применяется тогда, когда трипаносомы находятся исключительно в периферических отделах организма человека, тогда как в случае второго типа лечения, трипаносомы проникают через ГЭБ и влияют на работу ЦНС.
Ниже приведены основные моменты лечения:
- Меларсопрол для лечения используется исключительно во время второй стадии болезни. Пока что, это является самым эффективным и единственным в своем роде типом лечения на поздних стадиях поражения T. b. rhodesiense.
- В связи с высокой токсичностью меларсопрол используется на второй стадии только в особо тяжелых случая и высоких рисках поражения нервной системы пациента, сходными эффектами обладают и применяются на второй стадии элофрнитин или нифуртимокс. На первой же стадии заболевания используются другие похожие препараты с более низким индексом токсичности, например пентамидин или сурамин.
- Ранее сообщалось о неудачном применении терапии в 27 % случаев, что связывают с устойчивостью к препарату и возможными неизвестными механизмами развития и размножения возбудителя. Устойчивость связана с нарушением работы аденин-аденозинового P2-транспортера, опосредованного точечными мутациями этого транспортера.
Побочные эффекты
Хотя эффективность меларсопрола при запущенном трипаносомозе составляет 96 %, высокая токсичность ограничивает его применение, так как с частотой около 1-5 % пациенты погибают во время терапии. В связи с негативными побочными эффектами лечения соединениями мышьяка, меларсопрол вводится только в присутствии лицензированного специалиста. Побочные эффекты сходны с признаками отравления мышьяком, арсенидами или арсенитами. Среди клиницистов его принято называть «мышьяком в антифризе». Побочные явления могут быть весьма тяжелыми, вплоть до критических и жизнеугрожающих. Наиболее распространенными являются: лихорадка, потеря сознания, сыпь, кровавый стул, тошнота и рвота, примерно в 5-10 % развивается энцефалопатический синдром, последний приводит к смерти 50 % пациентов. Вдобавок к вышеописанным явлениям, отмечаются поражения миокарда, присутствие альбумина в моче, что непосредственно связано с разрушением тканей почек, а также повышенное кровяное давление.
Меры предосторожности
Перед применением меларсопрола необходимо учесть множество факторов, ограничивающих его применение:
- Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназная недостаточность.
- Заболевания почек и печени.
- Заболевания ССС:
- Высокое кровяное давление.
- Сердечные аритмии.
- Повреждение миокарда.
- Сердечная недостаточность.
- Расстройства нервной системы.
- Любые признаки проказы.
В ходе лечения
Регулярные лабораторные тесты необходимы до и после начала лечения меларсопролом. Крайне важно оценить как терапевтический эффект, так и степень токсического воздействия.
- Для определения присутствия трипаносом в крови проводят специальный качественный анализ крови. Также, проводится биохимическое и гистологическое исследование цереброспинальной жидкости, взятой с помощью люмбальной пункции, для определения количества лейкоцитов и концентрации белков. Эти диагностические критерии таковы, что в присутствии трипаносом, количество лейкоцитов превысит пороговое значение — 5 на микролитр, а концентрация белка превысит предельное значение нормы — 40 мг на микролитр, таким образом, в случае ненормальных результатов следует рассмотреть вопрос о начале лечения, его продолжении или инициировании повторного курса. Анализ спинномозговой жидкости необходимо повторять каждые 6 месяцев по крайней мере в течение трех лет у лиц, прошедших лечение меларсопролом.
- Для выявления потенциальных проблем, связанных с токсичностью, необходимо выполнить следующие тесты: полный анализ крови, анализ уровня электролитов крови, функциональные пробы печени и почек, а также общий анализ мочи.
Беременность и кормление грудью
В настоящее время не рекомендуется использовать меларсопрол во время беременности. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, предлагается отложить применение препарата на послеродовой или послеабортный период, так как воздействие препарата на развивающийся плод и организм беременной женщины недостаточно хорошо изучено.
Рекомендации по кормлению грудью при лечении меларсопролом не установлены. Формирование основных рекомендаций зависит от текущих клинических исследований.
Механизм действия
Меларсопрол является пролекарством, которое метаболизируется до оксида меларсена (Mel-Ox) в качестве его активной формы. Mel-Ox необратимо связывается с сульфгидрильными (тиоловыми) группами пируваткиназа, нарушая ее работу и, как следствие, выработку АТФ. Подобный механизм крайне эффективен, но само воздействие не таргетированно, то есть, препарат неспецифичен, что и делает меларсопрол высокотоксичным с множеством побочных эффектов.
Mel-Ox реагирует с трипонатионом (спермидин-глутатионовый аддукт, замещающий глутатион у трипаносом). Связываясь с этим аддуктом, образуется вторичный аддукт: меларсен-окситрипанотион (Mel-T), который конкурентно ингибирует трипанотионредуктазу, что приводит к смерти клеток паразита.
Дозировка
Существует два стереоизомера меларсопрола в молярном соотношении 3:1. Так как меларсопрол нерастворим в воде, раствор для внутривенной инъекции с концентрацией 3,6 % готовят в пропиленгликоле. Во избежание анафилактического шока и местных реакций, меларсопрол следует вводить внутривенно капельно (медленно).
Меларсопрол, используемый для лечения африканского трипаносомоза с поражением ЦНС, назначается в соответствии с довольно сложным графиком дозирования. Расписание приема для детей и взрослых составляет 2-3,6 мг/кг/сут внутривенно в течение трех дней, затем процедура повторяется каждые семь дней, в общей сложности требуется провести по крайней мере три комплексные серии инъекций.
Фармакокинетика
Теоретически, период полувыведения меларсопрола составляет менее одного часа, хотя биопробы указывают на период полувыведения в 35 часов. Обычно подобные результаты проб связывают с наличием активных метаболитов лекарства. Один такой метаболит, Mel-Ox, достигает максимального уровня в плазме примерно через 15 минут после инъекции меларсопрола. Клиренс меларсопрола составляет 21,5 мл/мин/кг, а период полувыведения Mel-Ox составляет примерно 3,9 часа.
