Фавипиравир

Фавипиравир

Фавипиравир — противовирусный препарат, разработанный в Японии для лечения гриппа. Обладает широким спектром активности против РНК-содержащих вирусов, включая вирусы гриппа, риновирус, респираторно-синцитиальный вирус, а также опасные для жизни вирусы. Не работает против ДНК-содержащих вирусов, в числе которых аденовирус, вирус простого герпеса первого типа и цитомегаловирус. Принцип действия основан на ингибировании вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы путём терминирования удлинения формирующейся цепи РНК, но касательно механизма действия есть и другие мнения

[⇨].

Фавипиравир
Химическое соединение
ИЮПАК 6-фторо-3-гидроксипиразин-2-карбоксамид
Брутто-формула C5H4FN3O2
Молярная масса 157,104 г/моль
CAS
PubChem
DrugBank
Классификация
АТХ
Способы введения
перорально
Другие названия
Фавилавир, Авифавир, Авиган, Арепливир

Препарат показал активность против многих вирусов в лабораторных условиях in vitro и эффективность в испытаниях на животных. На людях испытывался против опасных для жизни вирусов лихорадок Эбола и Ласса, вирусов бешенства и тяжелой лихорадки с синдромом тромбоцитопении . Пока отсутствуют штаммы, выработавшие устойчивость к препарату.

До получения международного названия фавипиравир обозначался индексом разработчика T-705. Первые публикации о препарате появились в 2002 году.

На начало 2020 года у фавипиравира есть регистрация в Японии и Франции, в мае 2020 года он зарегистрирован в России.

История

Изначально в разработавшей препарат компании Toyama Chemical надеялись, что фавипиравир станет новым лекарством от гриппа, которое может заменить осельтамивир, но эксперименты на животных показали, что он может негативно влиять на ДНК будущего ребёнка с риском повреждения плода, поэтому одобрение данного препарата Министерством здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии было отложено на неопределённый срок.

В 2014 году фавипиравир был одобрен в Японии в качестве препарата против гриппа — ограниченно разрешён для лечения гриппа A и B, вызванного резистентными к противовирусным препаратам штаммами, и не предназначен для лечения сезонного гриппа. По состоянию на 2020 год вероятность развития резистентности вируса гриппа к препарату остаётся низкой.

15 марта 2020 года препарат был разрешён к продаже в Китае для лечения гриппа. 30 мая 2020 года фавипиравир, выпускаемый под торговым наименованием «Авифавир» на совместном предприятии «ХимРара» и РФПИ, зарегистрирован в России как лекарство от коронавирусной инфекции. В России фавипиравир не предназначен для продажи в розницу, он разрешён к применению только в условиях стационара. Немецкое правительство также закупило некоторое количество фавипиравира, чтобы поставлять его в клиники по запросам врачей, но спросом у них он не пользуется. Немецкие специалисты отмечают, что в России, относительно европейских стран, ниже требования к клиническим исследованиям, необходимым для сертификации (регистрации) лекарств, а сама процедура регистрации менее строгая, чем у них.

Фавипиравир изучался как потенциальное средство для лечения коронавирусной инфекции COVID-19. Он не оправдал ожиданий, в исследовании, выполненном по стандартам доказательной медицины, завершённом в середине 2020 года, значимый терапевтический эффект у него не обнаружен.

29 мая 2020 года фавипиравир под торговой маркой «Авифавир» зарегистрирован Минздравом России для использования в условиях стационара, 25 июня 2020 года также для использования в стационаре зарегистрирован ещё один препарат фавипиравира — «Арепливир».

Фавипиравир изучается как потенциальное средство для лечения ряда других вирусных инфекций.

Механизм действия

О механизме действия фавипиравира есть разные мнения. Одни исследователи считают, что фавипиравир селективно ингибирует вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу. Другие исследования показывают, что фавипиравир индуцирует летальные мутации РНК-трансверсии, производя нежизнеспособный вирусный фенотип.

Также есть мнение, что фавипиравир как в пероральной, так и внутривенной формах является пролекарством, которое метаболизируется до его активной формы, фавипиравир-рибофуранозил-5′-трифосфат (фавипиравир-RTP). Считается, что человеческая гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза (HGPRT) играет ключевую роль в процессе его активации.

Побочные эффекты

Фавипиравир является относительно безопасным препаратом. Однако исследования показали, что он может приводить к дозозависимому повышению уровня мочевой кислоты в крови — гиперурикемии. Пока что нет никаких доказательств возможных клинических проявлений вызванной фавипиравиром гиперурикемии, хотя при более длительном курсе лечения они не исключаются. Также есть предположения о возможном увеличении интервала QT под действием фавипиравира, однако для подтверждения или опровержения этого требуются дополнительные исследования.

Имеющиеся доказательства предполагают безопасность и хорошую переносимость препарата при краткосрочных курсах лечения, однако безопасность фавипиравира при длительном использовании не изучена, требуются дальнейшие исследования.

Беременность и грудное вскармливание

Существуют доказательства того, что употребление фавипиравира во время беременности может нанести вред ребёнку. Эксперименты на животных показали замедленное развитие эмбриона и его смерть в первом триместре. Однако исследования, включающие беременных или кормящих женщин, отсутствуют. В связи с возможным тератогенным действием Японское бюро по безопасности лекарственных средств ввело строгие предупреждения об использовании препарата среди женщин репродуктивного возраста и рекомендует явно обозначать предупреждения на упаковках и в инструкциях. В случае наличия альтернативных лекарственных средств рекомендуется избегать использования фавипиравира.

Эффективность и безопасность

Фавипиравир может быть эффективен против вируса гриппа. Препарат может облегчать симптомы и снижать лихорадку. Однако то, что в 85% клинических исследований результаты не опубликованы, не позволяет провести метаанализ и достоверно подтвердить эффективность фавипиравира.

Для фавипиравира нет клинических доказательств эффективности при лечении COVID-19. Из-за серьёзных побочных эффектов препарат имеет сильные ограничения к применению, в указаниях к применению COVID-19 отсутствует. По косвенным данным, препарат используется при терапии этого заболевания в рамках клинических исследований.

Фавипиравир считается нетоксичным для млекопитающих, поскольку не ингибирует синтез их собственных РНК или ДНК.

Исследования

На 2020 год завершены 14 клинических испытаний фавипиравира, при этом результаты опубликованы только в одном испытании 2 фазы и одном — третьей, у 12 исследований результаты недоступны для анализа. Опубликованные результаты многоцентрового исследования второй фазы показали, что препарат клинически эффективен против вирусов гриппа, при этом отсутствовали смертность и риск серьёзных побочных эффектов. В опубликованных результатах исследования третьей фазы сделан вывод, что препарат может облегчать симптомы и снижать лихорадку. Отсуствие опубликованных результатов для остальных клинических испытаний не позволяет провести метаанализ, чтобы удостовериться в эффективности препарата.

В 2014 году некоторые исследователи высказывали предположение о потенциале фавипиравира для лечения геморрагической лихорадки Эболы. Но проведённое впоследствии клиническое исследование в Гвинее имеет серьёзные недостатки методики и ничего не доказывает.

In vitro и на животных также была замечена некоторая эффективность фавипиравира против вируса бешенства, однако, будучи однажды экспериментально применён у человека, он не спас пациента от смерти.

Фавипиравир изучался в качестве потенциального средства лечения COVID-19: в Китае в феврале 2020, в марте — в Японии. До этого в декабре 2019 года было опубликовано китайское исследование, ограничением данного исследования было то, что оно не было рандомизированно двойным слепым и плацебо-контролируемым. В марте 2020 года начались испытания в Италии. Итальянское фармацевтическое агентство, однако, напомнило общественности, что имеющиеся доказательства в поддержку этого препарата скудны и предварительны. В апреле-мае 2020 года в России было начато три клинических исследования III фазы для разных препаратов фавипиравира при лечении COVID-19. В июле 2020 года, после завершения клинического испытания, японские исследователи сообщили, что не смогли обнаружить у фавипиравира терапевтический эффект при лечении им COVID-19.