Ацетилцистеин

Ацетилцистеин — муколитическое, отхаркивающее, и антиоксидантное средство. Применяют при инфекционных заболеваниях, которые могут сопровождаться образованием вязкой трудноотделяемой мокроты, в том числе при респираторных заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей. Назначают также при отитах, ринитах и синуситах,

Ацетилцистеин входит в перечень ЖНВЛП Минздрава РФ.

История

В 1950-е годы профессор Витторио Феррари, работая над заданием от фармацевтической компании Замбон, обратил внимание на способность химического вещества – ацетилцистеина разрывать дисульфидные связи мукополисахаридов в слизи. Данное открытие положило начало созданию препаратов класса муколитиков.

С конца 1980-х гг. ацетилцистеин применяют в качестве антиоксиданта, оказывающего как прямое антиоксидантное действие, обусловленное наличием свободной тиоловой группы, так и непрямое — за счёт того, что он является предшественником глутатиона.

Фармакодинамика

Ацетилцистеин является производным аминокислоты цистеина. Обладает муколитическим действием, облегчает отхождение мокроты, напрямую воздействуя на реологические свойства мокроты. Муколитическое действие обусловлено способностью препарата разрывать дисульфидные связи мукополисахаридных цепей и вызывать деполимеризацию мукопротеидов мокроты. Оказывает антиоксидантное действие, которое основано на способности его реактивных сульфгидрильных групп (SH-группы) связываться с окислительными радикалами, нейтрализуя их. Способствует синтезу глутатиона, важного компонента антиокислительной системы и химической детоксикации организма.

За счет антиоксидантного действия реализуется и противовоспалительное свойство ацетилцистеина — антиоксидантное действие ацетилцистеина повышает защиту клеток от повреждающего действия свободнорадикального окисления, свойственного интенсивной воспалительной реакции. Антиоксидантное и противовоспалительное действие ацетилцистеина особенно важны при ОРВИ с высокой температурой и гриппе.

Обладает противовоспалительными свойствами, обусловленными подавлением образования свободных радикалов и реактивных метаболитов кислорода, ответственных за развитие острого и хронического воспаления в легочной ткани и воздухоносных путях. Профилактическое применении ацетилцистеина способствует уменьшению частоты и тяжести обострений бактериальной этиологии у пациентов с хроническим бронхитом и муковисцидозом.

Показания

Заболевания органов дыхания, сопровождающиеся образованием вязкой трудноотделяемой мокроты: острый и хронический бронхит, обструктивный бронхит; трахеит, ларинготрахеит; пневмония; абсцесс легкого; бронхоэктатическая болезнь, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхиолиты; муковисцидоз; острый и хронический синусит, воспаление среднего уха (средний отит). Хронический бактериальный цистит

Применение

Применение у детей

Ацетилцистеин имеет высокий профиль безопасности, он чаще других бронхолитиков назначается с целью изменить структуру секрета бронхов. Этот препарат наряду с карбоцистеином также назначается детям при ОРВИ, но эффективность такого его применения сомнительна.

Является муколитиком прямого типа действия, может применяться у детей с различными болезнями органов дыхания, сопровождающимися кашлем и мукостазом. Целесообразно назначать в ранние сроки заболевания с целью разжижения вязкой мокроты, нормализации реологических свойств бронхиального секрета, улучшения мукоцилиарного клиренса, а также как активный антиоксидант, включение которого в терапию способствует более быстрому купированию симптомов интоксикации и уменьшению сроков госпитализации у детей с острыми респираторными инфекциями.

Применение у взрослых

Дозировка у взрослых и детей старше 14 лет: 1–3 раза в день в зависимости от дозировки (400–600 мг/сут).

Побочное действие

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (⩾ 1/10), часто (⩾1/100, <1>

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности: кожный зуд, сыпь, крапивница; очень редко- анафилактические/анафилактоидные реакции;

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: нечасто — тошнота, рвота, изжога, боль в животе, стоматит, диарея; редко – диспепсия; Со стороны дыхательной системы: редко — одышка, бронхоспазм (преимущественно у пациентов с гиперреактивностью бронхов при бронхиальной астме);

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — снижение артериального давления, тахикардия; очень редко: кровотечения; Прочее: нечасто- головная боль, сонливость, лихорадка; шум в ушах; рефлекторный кашель, местное раздражение дыхательных путей, ринорея (при ингаляционном применении); жжение в месте инъекции (при парентеральном применении).

Взаимодействие с другими медицинскими препаратами

Не следует применять ацетилцистеин с противокашлевыми средствами, так как подавление кашлевого рефлекса может усилить застой мокроты. Совместное применение с антибиотиками может привести к снижению активности обоих препаратов, так как тетрациклины (исключая доксициклин), ампициллин, амфотерицин В могут взаимодействовать с тиоловой SH-группой ацетилцистеина. Интервал между приемом ацетилцистеина и антибиотиков должен составлять не менее 2 часов (кроме цефиксима и лоракарбефа). При одновременном приеме ацетилцистеина и нитроглицерина, сосудорасширяющее и антиагрегантное действие последнего может усилиться. Ацетилцистеин уменьшает гепатотоксическое действие парацетамола. Фармацевтически несовместим с растворами других ЛС.

Было продемонстрировано, что n-ацетилцистеин, связанный с такими веществами, как d-манноза, лактоферрин и моринда цитрусолистная, успешно борется с хроническим циститом. В случае мужского бесплодия, N-ацетилцистеин обладает разжижающим сперму эффектом.

Эффективность и безопасность

Ацетилцистеин имеет хороший уровень безопасности, побочные явления умеренны, встречаются только со стороны желудочно-кишечного тракта и редки.

Сведения об эффективности препарата при лечении острых инфекций дыхательных путей недостаточно достоверны, у исследований есть методологические проблемы. Согласно таким исследованиям, ацетилцистеин является ограниченно эффективным при острых респираторных заболеваниях, однако такие заболевания проходят самостоятельно и реальный эффект препарата может отсутствовать.

N-ацетилцистеин показал высокую эффективность в предотвращении бактериальной адгезии и растворении матрицы зрелой биопленки.

Результаты клинических испытаний

Сравнительные исследования

• В течение трех лет проводилось исследование на кафедре детских болезней РГМУ, в котором приняло участие 259 детей с острой хронической бронхолегочной патологией в возрасте от 0 до 15 лет. 92 ребенка получали ацетилцистеин, 117 детей – амброксол в виде таблеток, сиропа, ингаляционно и инъекционно, 50 пациентов составили группу сравнения – 30 принимали бромгексин, 20 – мукалтин. Длительность терапии составила от 5 до 15 дней.

Оценка происходила по следующим критериям: сроки появления продуктивного кашля, уменьшение его интенсивности, сроки выздоровления, вязкость мокроты.

По результатам исследования, наилучший клинический эффект показал ацетилцистеин. Бромгексин и амброксол также показали выраженный муколитический эффект, но в более поздние сроки, чем ацетилцистеин. Наименьшую клиническую эффективность показал мукалтин.

• В 2013 г. в библиотеке Кохрейна (The Cochrane Library) был опубликован систематический обзор исследований по оценке эффективности и безопасности ацетилцистеина и карбоцистеина при терапии острых инфекций верхних и нижних дыхательных путей у детей без хронической бронхолегочной патологии. Ацетилцистеин изучали 20 исследований, число участников в возрасте от 2 мес до 13 лет составило 1080, из которых 831 получал лечение (остальные-контроль). Все контролируемые исследования показали хорошую клиническую безопасность за исключением слабо выраженных неблагоприятных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота) у 46 пациентов (2%). В целом переносимость была хорошей, но было доступно очень мало данных для оценки безопасности для детей младше 2 лет.

• Двойное, слепое, плацебо-контролируемое исследование, проведенное Шведским Обществом Заболеваний Легких, включало 259 пациентов с хроническим бронхитом. Пациенты получали 200 мг ацетилцистеина в день в течение 6 месяцев. Длительный профилактический прием ацетилцистеина у пациентов с хроническим бронхитом значительно снижал риск обострения. Частота обострений хронических бронхитов была на 52,5% ниже в группе пациентов, длительно получавших лечение ацетилцистеином, по сравнению с группой плацебо.

• Был проведен мета-анализ 39 исследований применения ацетилцистеина при хронических бронхитах за период с 1976 по 1994 г; 11 из них соответствовали критериям включения (остальные были неконтролируемыми или не содержали соответствующих данных по воздействию ацетилцистеина при приеме внутрь). Для анализа были доступны данные 2011 пациентов:96 человек принимали ацетилцистеин, 1015 человек принимали плацебо.

Ацетилцистеин во всех исследованиях назначали внутрь два или три раза в день (400 или 600 мг/сут). Сроки лечения составляли в среднем от 12 до 24 недель.

Результаты:

— При использовании ацетилцистеина почти в 2 раза больше пациентов отмечали улучшение своего состояния (61,4%-ацетилцистеин, 34,6%- плацебо), разница в пользу ацетилцистеина была статистически достоверна.

— Не было обнаружено различий между ацетилцистеином и плацебо по частоте нежелательных явлений со стороны ЖКТ. При использовании ацетилцистеина 10,2% пациентов жаловались на побочные реакции со стороны ЖКТ (диспепсию, диарею или изжогу), тогда как в контрольной группе — 10,9%.

— C профилактической целью пациентам можно принимать ацетилцистеин постоянно или по крайней мере каждую зиму (по рекомендации врача).

Заключение: пероральный прием N-ацетилцистеина в течение 3–6 мес. пациентами, страдающими хроническим бронхитом, хорошо переносится, сопровождается статистически значимым снижением риска обострений и значительным уменьшением симптомов бронхита.

Исследования in vitro

На сегодняшний день известно, что большинство бактерий существуют в природе не в виде свободно плавающих клеток, а в виде специфически организованных биопленок (Biofilms). Причем сами бактерии составляют лишь 5-35% массы биопленки, остальная часть — это межбактериальный матрикс. Были предприняты исследования, показавшие, что N-ацетилцистеин эффективно разрушает биопленки. Показано, что N-ацетилцистеин в различных концентрациях способен уменьшать бактериальную адгезию. Сравнительные исследования показали способность ацетилцистеина уменьшать жизнеспособность биопленок золотистого стафилококка (через 5 и 48 часов) в сравнении с амброксолом и бромгексином выше в 5- 6 раз, уменьшение синтеза матрикса бактерий у ацетилцистеина – 72%, у амброксола – 20%.

Перспективные направления

Широко исследуется применение ацетилцистеина для лечения и профилактики отравлений.

Ведутся исследования терапевтического эффекта при шизофрении, биполярном расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве, СПИДе, синдроме поликистозных яичников и других состояниях. В опытах на старых мышках обнаружено, что смесь ацетилцистеина с аминокислотой глицином может оказывать геропротекторное действие, защищая от сердечно-сосудистых заболеваний.

В дополнение к антиоксидантной активности недавние результаты экспериментов подтвердили эффективность N-ацетилцистеина при дезагрегации и уменьшении числа жизнеспособных форм бактерий, присутствующих в биопленках, например Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Была подчеркнута эффективность фосфомицина и ибупрофена в синергизме с N-ацетилцистеином при инфекциях, вызванных биопленками уропатогенной кишечной палочки и неспецифических инфекциях мочевыводящих путей. Активность, выполняемая N-ацетилцистеином даже при использовании в синергической ассоциации с одиночными антибиотиками, открывает новые и важные терапевтические перспективы при хронических инфекционных патологиях дыхательных путей и мочевыводящих путей, вызванных микроорганизмами, образующими биоплёнку, которые практически невозможно искоренить с помощью общей антибиотикотерапии

Высокая антиоксидантная активность N-ацетилцистеина, его способность препятствовать образованию биопленки, разрушать полимерную мембрану зрелых бактериальных и грибковых биопленок, делает патогены чувствительными к препаратам и реакции иммунной системы.

N-ацетилцистеин используется для уничтожения бактериальных биопленок мочевого пузыря, основной причины хронического цистита. Было продемонстрировано, что n-ацетилцистеин, связанный с такими веществами, как d-манноза, лактоферрин и экстракт Моринды цитрусолистной, успешно борется с хроническим циститом. В случае мужского бесплодия, N-ацетилцистеин обладает разжижающим сперму эффектом.