Индольные алкалоиды

Индольные алкалоиды — класс алкалоидов, содержащих в своей структуре ядро индола или его производных. Один из наиболее многочисленных классов алкалоидов. Известно более 4100 индольных алкалоидов. Значительная часть индольных алкалоидов содержит также изопреноидные структурные элементы. Многие индольные алкалоиды обладают физиологической активностью, некоторые из них находят применение в медицине. Биогенетическим предшественником индольных алкалоидов является аминокислота триптофан.

История

С действием некоторых индольных алкалоидов человечество знакомо давно. Ацтеки в древности использовали галлюциногенные грибы рода Псилоцибе, содержащие алкалоиды псилоцибин и псилоцин. Раувольфия змеиная, содержащая резерпин, ещё за 1000 лет до н. э. использовалась в Индии в качестве лекарственного средства. Корни ибоги, содержащей ибогаин, использовались народами Африки в качестве стимулятора ЦНС. Физостигма ядовитая использовалась народами Нигерии для установления вины: подсудимому давали настойку её семян, после чего, если она выходила со рвотой, его оправдывали, в противном случае он умирал от паралича сердца и дыхания. Действующим веществом физостигмы является физостигмин (эзерин).

Поражение спорыньёй посевов злаков в древние времена и в средневековье неоднократно приводила к эпидемиям эрготизма. Связь между спорыньёй и эрготизмом была установлена только в 1717 г., а алкалоид эрготамин, одно из основных действующих веществ спорыньи, был выделен в 1918 г.

Первый изолированный индольный алкалоид, стрихнин, был выделен Пеллетье и Каванту в 1818 г. из растений рода Стрихнос (лат. Strychnos). Правильная структурная формула стрихнина была определена только в 1947 г., хотя факт присутствия в структуре стрихнина индольного ядра был установлен несколько раньше.

Сам индол был впервые получен Байером в 1866 г. в процессе расщепления индиго.

Классификация

В зависимости от путей биосинтеза различают неизопреноидные и изопреноидные индольные алкалоиды. Последние включают в себя терпеноидные структурные элементы, синтезируемые живыми организмами из диметилаллилпирофосфата (англ. Dimethylallyl pyrophosphate) (DMAPP) и/или изопентенилпирофосфата (англ. Isopentenyl pyrophosphate) (IPP):

• Неизопреноидные:
  • простые производные индола;
  • простые производные β-карболина;
  • пирролоиндольные алкалоиды.
• Изопреноидные:
  • гемитерпеноиды: алкалоиды спорыньи;
  • монотерпеноиды.

Существуют также чисто структурные классификации, основанные на наличии в углеродном скелете молекулы алкалоида элементов карбазола, β-карболина и т. п.

Кроме того, известно около 200 димерных индольных алкалоидов (бисиндольных алкалоидов), молекулы которых содержат по два индольных ядра.

Неизопреноидные индольные алкалоиды

Структурная формула триптамина

Структурная формула серотонина

Структурная формула физостигмина

Изопреноидные индольные алкалоиды включают в себя как остатки триптофана или триптамина, так и изопреноидные структурные элементы, производные от диметилаллилпирофосфата (англ. Dimethylallyl pyrophosphate) и изопентенилпирофосфата (англ. Isopentenyl pyrophosphate).

Алкалоиды спорыньи

Алкалоиды спорыньи (эргоалкалоиды, англ. Ergot alkaloids) представляют собой класс гемитерпеноидных индольных алкалоидов, родственных лизергиновой кислоте, которая, в свою очередь, образуется в процессе многоступенчатой реакции, вовлекающей триптофан и диметилаллилпирофосфат (DMAPP).

Многие алкалоиды спорыньи представляют собой амиды лизергиновой кислоты, простейшим из которых является эргин (лизергамид). Более сложные можно подразделить на две группы:

• Производные аминоспиртов, растворимые в воде, например, эргометрин (другие названия: эргоновин и эргобазин) и его изомер эргометринин (эргоновинин, эргобазинин);
• Производные полипептидов, нерастворимые в воде, делящиеся на группы:
  • группа эрготамина: собственно эрготамин, эргозин, а также их изомеры;
  • группа эргоксина: эргостин, эргоптин, эргонин и их изомеры;
  • группа эрготоксина: эргокристин, α-эргокриптин, β-эргокриптин, эргокорнин и их изомеры.

Эрготинин, открытый в 1875 г., и эрготоксин (1906 г.) впоследствии оказались смесями нескольких алкалоидов. В чистом виде первые алкалоиды спорыньи, эрготамин и его изомер эрготаминин, были выделены Штоллем в 1918 г.

Монотерпеноиды

Большинство монотерпеноидных алкалоидов включают в состав остаток C₉ или C₁₀, происходящий от секологанина. В зависимости от структуры этого остатка такие алкалоиды подразделяют на три типа: тип Corynanthe, тип Iboga и тип Aspidosperma (по названиям типичных родов или видов растений, в которых содержатся такие алкалоиды). Ниже представлены углеродные скелеты монотерпеноидной части на примере алкалоидов аймалицина, катарантина и таберсонина. Кружком обозначены атомы углерода, отсутствующие в молекулах алкалоидов, включающих терпеноидный остаток C₉ (в отличие от C₁₀).

Алкалоиды типа Corynanthe включают в себя скелет секологанина в неизменном виде, а алкалоиды типов Iboga и Aspidosperma — в перегруппированном виде. Некоторые представители монотерпеноидных индольных алкалоидов:

Существует также небольшая группа алкалоидов Аристотелии (около 30 соединений, важнейшим из которых является педункуларин), содержащих монотерпеноидную часть (C₁₀), происходящую не от секологанина.

Бисиндольные алкалоиды

Известно более 200 димерных индольных (бисиндольных) алкалоидов, получаемых в живых организмах посредством димеризации мономерных индольных оснований. Бисиндольные алкалоиды обычно образуются в процессе следующих реакций:

• Реакция Манниха (плейомутин, воакамин);
• Реакция Михаэля (виллальстонин);
• конденсация альдегидов с аминами — токсиферин, калебассин;
• Окислительное сочетание триптаминов (каликантин);
• Расщепление функциональной группы одного из мономеров (винбластин, винкристин).

Помимо бисиндольных алкалоидов существуют димерные алкалоиды, образующиеся в процессе димеризации индольного мономера с алкалоидом другого типа. Примером является тубулозин, состоящий из индольного и изохинолинового структурных элементов.

Распространение в природе

Среди растений, богатых неизопреноидными индольными алкалоидами, можно выделить гармалу (лат. Peganum harmala), содержащую гарман, гармин и гармалин, а также физостигму ядовитую (лат. Physostigma venenosum), содержащую физостигмин. Некоторые представители семейства Вьюнковые (лат. Convolvulaceae), в частности, утреннее сияние (лат. Ipomoea violacea) и Rivea corymbosa, содержат производные лизергиновой кислоты.

Индольные алкалоиды найдены в растениях из 39 семейств. Несмотря на значительное структурное многообразие, большая часть монотерпеноидных индольных алкалоидов локализована в трёх семействах двудольных: Кутровые (лат. Apocynaceae) — 73 вида, в частности, роды Альстония (лат. Alstonia), Аспидосперма (лат. Aspidosperma), Раувольфия (лат. Rauvolfia) и Катарантус (лат. Catharanthus); Мареновые (лат. Rubiaceae) — 72 вида, в частности, род Коринанте (лат. Corynanthe), и Логаниевые (лат. Loganiaceae) — 40 видов, в частности, род Стрихнос (лат. Strychnos). Довольно богато индольными алкалоидами и семейство Бобовые (Fabaceae), в котором 63 вида содержат алкалоиды этой группы, но здесь они в основном простые по строению.

Среди грибов, содержащих индольные алкалоиды, можно выделить род Псилоцибе (лат. Psilocybe), представители которого содержат простые производные триптамина, а также род Спорынья (лат. Claviceps), представители которого богаты производными лизергиновой кислоты.

Индольные алкалоиды играют роль также и в организмах животных. В коже многих видов жаб рода Bufo обнаружено производное триптамина — буфотенин, а в коже колорадской жабы Bufo alvarius — 5-MeO-DMT. Серотонин, важный нейромедиатор у млекопитающих, также может быть отнесён к простейшим индольным алкалоидам.

Биосинтез

Биогенетическим предшественником всех индольных алкалоидов является аминокислота триптофан. Для большинства из них первым шагом является декарбоксилирование триптофана с образованием триптамина. Диметилтриптамин (ДМТ) образуется из триптамина посредством метилирования при участии кофермента S-аденозилметионина (SAM). Псилоцин образуется из диметилтриптамина посредством окисления и в дальнейшем фосфорилируется до псилоцибина.

При биосинтезе серотонина промежуточным соединением является не триптамин, а 5-гидрокситриптофан, который уже в свою очередь декарбоксилируется с образованием 5-гидрокситриптамина (серотонина).

Биосинтез β-карболиновых алкалоидов происходит посредством образования основания Шиффа из триптамина и альдегида (или кетокислоты) и последующей внутримолекулярной реакции Манниха, где атом углерода C₂ индольного ядра выступает в роли нуклеофила. После этого ароматичность восстанавливается с потерей протона при атоме углерода C₂. Получившийся тетрагидро-β-карболиновый скелет затем последовательно окисляется до дигидро-β-карболинового и β-карболинового. При образовании простых β-карболиновых алкалоидов, таких как гармин и гармалин роль кетокислоты выполняет пировиноградная кислота. При синтезе монотерпеноидных индольных алкалоидов в качестве альдегида участвует секологанин. Пирролоиндольные алкалоиды синтезируются в живых организмах аналогичным способом.

Биосинтез алкалоидов спорыньи начинается с алкилирования триптофана диметилаллилпирофосфатом (англ. Dimethylallyl pyrophosphate), при этом атом углерода C₄ индольного ядра играет роль нуклеофила. Образовавшийся 4-диметилаллил-L-триптофан подвергается N-метилированию. Дальнейшими ступенями биосинтеза являются ханоклавин-I и агроклавин. Последний гидроксилируется до элимоклавина, который в свою очередь окисляется до паспаловой кислоты. В процессе аллильной перегруппировки паспаловая кислота преобразуется в лизергиновую кислоту.

Биосинтез монотерпеноидных индольных алкалоидов начинается реакцией Манниха с участием триптамина и секологанина, в результате которой образуется стриктозидин, преобразуемый в дальнейшем в 4,21-дегидрогейсошизин. Далее биосинтез большинства алкалоидов с неперегруппированной монотерпеноидной частью (типа Corynanthe) продолжается посредством циклизации с образованием катенамина и последующего восстановления до аймалицина в присутствии никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH). При биосинтезе других алкалоидов 4,21-дегидрогейсошизин сначала преобразуется в преакуамицин, алкалоид подтипа Strychnos типа Corynanthe, из которого в свою очередь образуются другие алкалоиды подтипа Strychnos, а также алкалоиды типов Iboga и Aspidosperma. Бисиндольные алкалоиды винбластин и винкристин получаются в процессе реакции, вовлекающей катарантин (алкалоид типа Iboga) и виндолин (алкалоид типа Aspidosperma).

Физиологическая активность

Многие индольные алкалоиды обладают заметной физиологической активностью. Большая часть физиологических эффектов индольных алкалоидов связана с их действием на центральную и периферическую нервные системы. Кроме того, бисиндольные алкалоиды винбластин и винкристин обладают противоопухолевым эффектом.

Действие на аминергические системы

Благодаря структурному сходству с серотонином многие триптамины способны взаимодействовать с серотониновыми (5-HT) рецепторами. Так, основной эффект классических галлюциногенов, таких как ДМТ, псилоцин и псилоцибин, связан с тем, что эти вещества являются агонистами по отношению к 5-HT_2A рецепторам. Галлюциногенные эффекты ибогаина также связывают с подобным действием. Грамин, напротив, является антагонистом 5-HT_2A-рецепторов.

Производные лизергиновой кислоты включают в свой состав структурные элементы как триптамина, так и фенилэтиламина, что позволяет им действовать как на 5-HT рецепторы, так и на адренорецепторы (в основном типа α) и дофаминовые рецепторы (главным образом типа D₂). Так, эрготамин является частичным агонистом α-адренорецепторов и 5-HT₂-рецепторов, благодаря чему обладает сосудосуживающим действием и стимулирует сокращения матки. Дигидроэрготамин обладает большей селективностью в отношении α-адренорецепторов и меньшим действием на серотониновые рецепторы. Эргометрин является агонистом α-адренорецепторов и 5-HT₂-рецепторов и частичным агонистом D₂-рецепторов. По сравнению с другими алкалоидами спорыньи эргометрин обладает большей селективностью в отношении стимуляции матки. ЛСД, синтетическое производное лизергиновой кислоты, является агонистом 5-HT_2A— и 5-HT_1A-рецепторов, а также, в меньшей степени, D₂-рецепторов и обладает мощным галлюциногенным эффектом.

Некоторые монотерпеноидные индольные алкалоиды также взаимодействуют с адренорецепторами. Например, аймалицин (раубазин) является селективным антагонистом α₁-адренорецепторов, благодаря чему обладает антигипертензивным эффектом. Йохимбин же более селективен в отношении α₂-адренорецепторов. Благодаря блокированию пресинаптических α₂-адренорецепторов йохимбин увеличивает выброс норадреналина, что приводит к повышению кровяного давления. Йохимбин применялся для лечения эректильной дисфункции у мужчин до появления более совершенных препаратов.

Некоторые алкалоиды влияют на оборот моноаминов косвенным образом. Так, гармин и гармалин являются обратимыми селективными ингибиторами моноаминоксидазы-A. Резерпин опустошает запасы моноаминов в пресинаптических нейронах, уменьшая их концентрацию в синапсе, следствием чего является его антигипертензивное и антипсихотическое действия.

Действие на другие системы

Некоторые индольные алкалоиды взаимодействуют и с другими типами рецепторов. Так, митрагинин является агонистом μ-опиоидных рецепторов. Алкалоиды гармалы являются антагонистами к ГАМК_А-рецепторам, а ибогаин — к NMDA-рецепторам.

Физостигмин является обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы.

Применение

Применения индольных алкалоидов и их синтетических аналогов связаны с их физиологической активностью.

Медицинское применение

Природные источники некоторых индольных алкалоидов с древних времён используются в качестве галлюциногенов. К ним относятся, в частности, галлюциногенные грибы рода Псилоцибе, употреблявшиеся ещё ацтеками. Другим давно применяемым галлюциногеном является айяуаска — южноамериканский психотропный чай, приготовляемый из растений Psychotria viridis и Banisteriopsis caapi. Первое из них богато диметилтриптамином (ДМТ), являющимся галлюциногеном, а второе содержит большое количество β-карболиновых алкалоидов (гармин, гармалин, тетрагидрогармин) — ингибиторов моноаминоксидазы. Считается, что основное действие β-карболинов в айяуаске сводится к предотвращению метаболизации ДМТ в пищеварительном тракте и печени, благодаря чему он получает возможность преодолеть гематоэнцефалический барьер. Прямое действие β-карболинов на центральную нервную систему минимально. Яд жаб Bufo Alvarius, содержащий 5-MeO-DMT, также используется с целью испытания галлюцинаций.

Из полусинтетических триптаминов широко применяется диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) — сильный галлюциноген, эффективный в дозах 30—40 мкг при пероральном употреблении.